Medicina

Subtipos de receptores

2008-11-07T17:53:23-05:00

Subtipos de receptores
Un ligando L puede ejercer una gran variedad de efectos fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. Si se demuestra que algunas de estas acciones son imitadas selectivamente por un grupo A de fármacos de su misma familia, y otras acciones lo son por otro grupo B de congéneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúan sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, en el segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El hallazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efectos confirma la existencia de dichos subtipos (p. ej., receptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).
Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos de receptores se realiza con mayor seguridad mediante el análisis del rango de potencia de agonistas y antagonis-
10 Farmacología humana
100
50
0
11 10 9 8 7 6 5
% Fijación de 3H[5-HT]
K1(nM)
—————
A = 0,6
B = 1,5
C = 29,9
D = > 3.000
A B C D
– log [M]
Fig. 2-3. Inhibición producida por los productos A, B, C y D
sobre la fijación del ligando 5-HT a un receptor. Las curvas de
desplazamiento corresponden a la existencia de ligandos que
compiten por la fijación con afinidades diferentes (v. valores
de Ki). (De Pazos A, Palacios JM. Brain Res 1985; 346:205-230,
con autorización.)
tas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familia
mantiene un orden de potencia determinado en relación
con algunas respuestas (A) y un orden distinto de potencia
en relación con otras (B), se puede afirmar que las respuestas
A dependen de un subtipo de receptor distinto
del activado para provocar las respuestas B. De igual
forma, la existencia de un orden diferente de potencia
para una serie de antagonistas en diversas respuestas indica
la existencia de diversos subtipos de receptores
(p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos).
Además de su demostración por métodos funcionales,
también es posible poner de manifiesto la existencia de
subtipos de receptores mediante los estudios de fijación
de radioligandos. En este caso, cuando el orden de afinidades
(Ki) mostradas por diversos fármacos agonistas y/o
antagonistas en curvas de competición es diferente en
función del sistema o tejido analizado, se puede hablar
de subtipos de sitios de fijación. El orden de Ki debe, en
principio, concordar con el orden de potencia encontrado
en estudios funcionales.

Sitios de fijación y estados de actividad del receptor

2008-11-07T17:51:00-05:00

Sitios de fijación y estados de actividad del receptor

Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocupación deben competir. Sin embargo, existen diferencias entre las propiedades de la unión de los agonistas y los antagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad como a la influencia de otros factores: en muchos casos la fijación de los agonistas al receptor, estudiada mediante radioligandos, es modificada por la presencia o la ausencia de diversos iones (en particular, cationes monovalentes y divalentes) y de nucleótidos de guanina. Por el contrario, la fijación de antagonistas no se modifica en función de la presencia de estos elementos. Además, la unión de los agonistas a su receptor es más sensible a las modificaciones de temperatura que la de los antagonistas. Estas diferencias reflejan la singularidad de la unión del agonista a su receptor, en tanto que va a originar la respuesta bioquímica final.
Asimismo, el estudio experimental de la interacción ligando- receptor revela a menudo la existencia de dos sitios de fijación para un mismo receptor, uno de alta afinidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista y el antagonista pueden mostrar diferentes capacidades de fijación, lo que plantea la complejidad de la competencia entre ambos fármacos.
Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los sitios de alta afinidad, que son los que están directamente implicados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas tienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afinidad).
Se ha propuesto que la existencia de estas poblaciones obedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonista
no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.
El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrollado para aquellos receptores cuyo mecanismo de generación de respuesta se relaciona con la asociación a una proteína G. Las características detalladas de estos mecanismos de transducción se estudian en el capítulo 3. Hasta cierto punto se puede generalizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estados del receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerrada de un canal, estado de acoplamiento o de desacople a proteína G). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las perspectivas farmacológicas que abre se exponen con cierto detalle más adelante

Concepto de fármaco agonista y antagonista

2008-11-07T17:48:14-05:00

Concepto de fármaco agonista y antagonista
El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia farmacológica, unos pueden tener propiedades agonistas y otros, antagonistas.